Resumen de trabajo de tesis doctoral

Doctorando: Ruiz Ojeda, Francisco Javier

Título del proyecto de la Tesis doctoral:

Implicaciones biológicas de genes relacionados con la vía de señalización de la insulina, inflamación y matriz extracelular en cultivos de células madre mesenquimales de tejido adiposo humano.

Director/a(es/as) de la Tesis doctoral: Gil Hernández, Ángel; Aguilera García, Concepción María.

Centro: Departamento de Bioquímica y Biología Molecular II, Facultad de Farmacia, Universidad de Granada (Granada). 

Según la Organización Mundial de la Salud la obesidad se ha convertido en la epidemia del siglo XXI. En 2014, más de 1900 millones de adultos tenían sobrepeso, de los cuales, más de 600 millones eran obesos (OMS 2014). Además, la obesidad infantil se ha convertido en un importante problema de salud en las últimas décadas. Los datos recientes sugieren que el exceso de adiposidad en la infancia puede influir en la pubertad.

La obesidad está asociada al síndrome de resistencia a la insulina (SRI) y al denominado síndrome metabólico (SM) caracterizado por hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, hipertrigliceridemia, disminución de HDLc y otras alteraciones asociadas a riesgo de enfermedad cardiovascular. Nuestro grupo de investigación ha demostrado que los niños obesos en edad prepuberal presentan SRI y características de SM en una proporción elevada. Los adipocitos no sólo desempeñan un papel crucial en la regulación de la síntesis y degradación de los triglicéridos, sino que sintetizan una serie de adipoquinas (Wang et al., 2015). Derivado de la actividad de los adipocitos y de otras células como macrófagos y linfocitos T infiltrados y reclutados por el tejido adiposo, se afirma que la obesidad se caracteriza por un estado de inflamación de bajo grado que desencadena una producción excesiva de matriz extracelular (MEC). En la obesidad, los efectos pro‐  y anti-inflamatorios de adipoquinas y citoquinas están relacionados, entre otras vías de señalización celular, con la cascada de señalización de la insulina, en particular con la vía de la fosfatidilinositol‐3‐kinasa (PI3K), y las cascadas asociadas con la inflamación de la kinasa N‐terminal Jun (JNK), y del factor nuclear kappa B (NF‐κB) (Malagón 2013). 

Los péptidos natriuréticos (NP) son una familia de hormonas peptídicas que se secretan predominantemente desde el corazón y que ejercen una variedad de funciones fisiológicas mediante la interacción con los receptores de los NP (Schlueter et al, 2014). Los receptores de los NP (NPRs) se expresan en diferentes tejidos humanos, incluyendo el tejido adiposo, donde los NP pueden estimular la lipólisis, modular la secreción de adipoquinas, y promover el pardeamiento del adipocito blanco (Gurden et al, 2014, Moro et al, 2013 y Bordicchia et al, 2012). Además, se han observado que los niveles de expresión del receptor 3 de los péptidos natriuréticos (NPR3) en el tejido adiposo están aumentados considerablemente en los adultos obesos (Baranova et al, 2005), así como en niños obesos (Aguilera et al, 2015). En nuestro grupo de investigación se está estudiando el posible papel del NPR3 en los adipocitos, más allá de la función de aclaramiento que se ha descrito hasta el momento. Para ello, utilizando un cultivo de células madre mesenquimales de tejido adiposo (ADSCs, adipose derived stem cells) y su diferenciación a adipocitos, los adipocitos diferenciados se incubaron con un análogo al péptido natriurético atrial (C-ANP4-23) y que se une específicamente al NPR3, a una concentración de 1µM durante 4 horas. Se determinó la concentración intra-celular de adenosín monofosfato ciclado (AMPc) y, mediante un array de 19 genes relacionados con la vía de señalización de insulina e inflamación, un análisis de expresión génica. Se produjo un aumento de la concentración de los niveles celulares de AMPc, una sobreexpresión del transportador de glucosa 4 (GLUT4), proteína kinasa activada por AMP (AMPK) y una disminución de expresión de caspasa 1 (CASP1) e interleucina 1-β (IL1B). La expresión proteica del GLUT4 y AMPK se validaron mediante WB y, finalmente, se hicieron ensayos de captación de glucosa. Estos resultados preliminares abren un nuevo campo de estudio acerca de la función metabólica de este receptor en los adipocitos y su relación con el tejido adiposo en la obesidad.

Bibliografía

1.   Aguilera C, Gomez-Llorente C, Tofe I, Gil-Campos M, Cañete R, G il Á.; 2015. Genome-Wide Expression in Visceral Adipose Tissue from Obese Prepubertal Children. Int J Mol Sci. 16: 7723–7737.

2.   Baranova A, Collantes R, Gowder SJ, Elariny H, Schlauch K, Younoszai A et al., 2005. Obesity-related differential gene expression in the visceral adipose tissue. Obes Surg. 15: 758–765.

3.   Borcicchia M, Liu D, Amri EZ, Ailhaud G, Dessi-Fulgheri P, Zhang C et al.; 2012. Cardiac natriuretic peptides act via p38 MAPK to induce the brown fat thermogenic program in mouse and human adipocytes. J Clin Invest. 122: 1022–1036.

4.   Gruden G, Landi A, Bruno G., 2014. Natriuretic peptides, heart, and adipose tissue: new findings and future developments for diabetes research. Diabetes Care. 37: 2899–2908.

5.   Malagón MM, Díaz-Ruiz A, Guzmán-Ruiz R. Adipobiology for novel therapeutic approaches in metabolic syndrome. Curr Vasc Pharmacol. 2013;11(6):954-67.

6.   Moro C, Lafontan M.; 2013. Natriuretic peptides and cGMP signaling control of energy homeostasis. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 304: H358–368.

7.   Organización Mundial de la Salud (OMS) http://www.who.int/en/

8.   Schlueter N, de Sterke A, Willmes DM, Spranger J, Jordan J, Birkenfeld A., 2014. Metabolic actions of natriuretic peptides and therapeutic potential in the metabolic syndrome. Pharmacol Ther. 144: 12–27.